1、年龄18~80(含)周岁,性别不限。
2、组织学或细胞学确认的晚期恶性实体肿瘤患者,经标准治疗失败,或无标准治疗方案,或没有条件接受标准治疗。
3、根据RECIST 1.1版,至少有一个可评估的肿瘤病灶。
4、ECOG体力评分0-1分。
5、预计生存时间3个月以上。
6、有充分的器官功能:血液系统(14天内未接受过输血或造血刺激因子治疗):中性粒细胞绝对值(ANC)≥1.5×109/L;血小板(PLT)≥75×109/L;血红蛋白(Hb)≥90g/L。肝功能:总胆红素(TBIL)≤1.5×ULN,肝转移或肝癌患者:≤3×ULN;丙氨酸氨基转移酶(ALT)≤2.5×ULN,肝转移或肝癌患者:≤5×ULN;天门冬氨酸氨基转移酶(AST) ≤2.5×ULN,肝转移或肝癌患者:≤5×ULN。肾功能:肌酐清除率(Ccr)>50ml/min(根据Cockcroft-Gault公式计算)。凝血功能:活化部分凝血活酶时间(APTT)≤1.5×ULN;国际标准化比值(INR)≤1.5×ULN。
7、血钙和血磷水平处于正常范围内。
8、有生育能力的合格患者(男性和女性)必须同意在试验期间和末次用药后至少3个月内与其伴侣一起使用可靠的避孕方法(激素或屏障法或禁欲);育龄期的女性患者在入选前7天内的血妊娠试验必须为阴性。
9、受试者须在试验前对本研究知情同意,并自愿签署书面的知情同意书。
1、在首次使用研究药物前4周内接受过化疗、放疗、生物治疗、内分泌治疗、靶向治疗、免疫治疗等抗肿瘤治疗,除外以下几项:亚硝基脲类(如卡莫司汀、洛莫司汀等)或丝裂霉素C为首次使用研究药物前6周内;口服氟尿嘧啶类、小分子靶向药物为首次使用研究药物前2周或已知的药物的5个半衰期内(以时间长的为准);有抗肿瘤适应症的中药为首次使用研究药物前2周内。
2、在首次使用研究药物前4周内接受过其它未上市的临床研究药物治疗。
3、在首次使用研究药物前4周内接受过主要脏器外科手术(不包括穿刺活检)或出现过显著外伤。
4、在首次使用研究药物前14天内接受过全身使用的糖皮质激素(强的松>10mg/天或等价剂量的同类药物)或其他免疫抑制剂治疗;除外以下情况:使用局部、眼部、关节腔内、鼻内和吸入型糖皮质激素治疗;短期使用糖皮质激素进行预防治疗(例如预防造影剂过敏)。
5、在首次使用研究药物前7天内使用过CYP3A4和/或CYP2C9的强效抑制剂或者CYP3A4和/或CYP2C9强效诱导剂及需要继续使用此类药物者(详见附录7)。
6、既往抗肿瘤治疗的不良反应尚未恢复到CTCAE 5.0等级评价≤1级(脱发等研究者判断无安全风险的毒性除外)。
7、具有临床症状的中枢神经系统转移或脑膜转移,或有其他证据表明患者中枢神经系统转移或脑膜转移灶尚未控制,经研究者判断不适合入组。
8、有活动性感染者。
9、有免疫缺陷病史,包括人类免疫缺陷病毒(HIV)抗体检测阳性。
10、活动性乙型肝炎(乙型肝炎病毒滴度>1000拷贝/ml或200IU/ml),允许除干扰素以外的预防性抗病毒治疗;丙型肝炎病毒感染。
11、目前或曾患有间质性肺病者。
12、有严重的心血管疾病史,包括但不限于:有严重的心脏节律或传导异常,如需要临床干预的室性心律失常、Ⅱ-Ⅲ度房室传导阻滞等;静息状态下,3次12导联心电图检查得出的平均QTcF>450ms;首次给药前6个月内发生急性冠脉综合征、充血性心力衰竭、脑卒中或其他3级及以上心血管事件;美国纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级≥II级或左室射血分数(LVEF)<50%;任何增加QTc延长风险或心律失常风险的因素,如心衰、低钾血症、先天性长QT综合症、长QT综合症家族史或一级亲属中有小于40岁发生无法解释的猝死、使用任何已知可延长QT间期的合并药物(详见附录10)。
13、无法口服吞咽药物,或存在经研究者判断严重影响胃肠道吸收的状况。
14、存在视网膜病变或严重的角膜异常,包括但不限于视网膜色素上皮细胞脱离、年龄相关性黄斑变性、视网膜静脉阻塞病史、角膜炎等。
15、既往或当前患有影响钙-磷稳态调节的内分泌改变(例如:甲状旁腺切除术、甲状旁腺疾病、肿瘤溶解和肿瘤样钙质沉着症)。
16、有其它严重的系统性疾病史,经研究者判断不适合参加临床试验的患者。
17、已知有酒精或药物依赖。
18、精神障碍者或依从性差者。
19、妊娠期或哺乳期女性。
20、研究者认为受试者存在其他原因而不适合参加本临床研究。