1. 年龄≥18 岁。
2. 复发性或难治性的经病理组织学确诊为滤泡性淋巴瘤 1、2 或 3a 级/边缘区淋巴瘤。
3. 不适合行或受试者拒绝造血干细胞移植(HSCT)。
4. 复发难治性滤泡性淋巴瘤或边缘区淋巴瘤:指经过两种方案(至少有一种方案含利妥昔单抗充分治疗)充分治疗达缓解后疾病进展,或治疗期间/充分治疗结束 6 个月内疾病进展。“含利妥昔单抗方案充分治疗”指按病理类型和疾病分期要求完成利妥昔单抗联合化疗足周期治疗,或利妥昔单抗单药治疗按 375 mg/m2 每周一次注射至少 4 次。缓解”包括完全缓解和部分缓解。注:HP 阳性的 MALT 患者在经过抗 HP 治疗后,在其病理组织类型未发生改变的情况下,后续接受过至少 1 次的一线全身系统性治疗(含利妥昔单抗)也可以入组。
5. 存在影像学可测量的淋巴结病或结外淋巴恶性肿瘤,定义为通过计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)评估,存在≥1 个最长径(LD)测量值>1.5 cm 且最长垂直径(LPD)测量值≥1.0 cm 的病灶。对于 SMZL患者若无可测量的靶病灶,但有明确淋巴瘤骨髓浸润依据(骨髓涂片或活检细胞学依据)的,可以入组。
6. 受试者必须愿意接受切开、切除或粗针淋巴结或组织活检,或者提供最近可用存档组织的淋巴结或组织活检(白片 10 张),用以在研究中心复核病理。
7. ECOG 体能状态为 0~2。
8. 预期寿命≥12 周 。
9. 具备充分的血液、肝脏和肾脏功能(不得使用生长因子获得正常值):
a. 中性粒细胞绝对计数(ANC)≥1.0×109/L。
b. 血红蛋白≥8.0 g/dL。
c. 血小板计数≥50×109/L。
d. 总胆红素≤1.5×正常值上限(ULN)。有 Gilbert 综合征病史记录且总胆红素升高伴有间接胆红素升高的受试者符合条件。
e. ALT/AST≤2.5×ULN 或≤5×ULN(存在肝转移时)。
f. 使用 Cockcroft-Gault 方程计算的肌酐清除率≥50 mL/min 或使用肾脏疾病饮食改良公式估算的肾小球滤过率≥50 mL/min/1.73 m2。
10. 愿意根据以下标准避孕:
a. 无生育能力的女性(即经子宫切除术和/或双侧卵巢切除术手术绝育或闭经≥12 个月且年龄>45 岁)。
b. 有生育能力的女性必须血清妊娠试验结果为阴性(见表 6),并且同意从筛选至安全性随访期间采取适当避孕措施(避孕成功率至少为 99%)。应与受试者沟通避孕成功率至少为 99%的可用方法(见附录 A),并确认其理解。
c. 男性受试者同意从筛选至研究药物末次给药后至少 93 天采取适当避孕措施(避孕成功率至少 99%)。应与受试者沟通避孕成功率至少为 99%的可用方法,并确认其理解。
1. 已知从惰性 NHL 到 DLBCL 的组织学转化。
2. 有中枢神经系统淋巴瘤(原发性或转移性)病史以及软脑膜病。
3. 既往接受过 Idelalisib、其他选择性 PI3Kδ 抑制剂或泛 PI3K 抑制剂治疗。
4. 既往接受过 Bruton 酪氨酸激酶抑制剂(例如,伊布替尼)治疗。
5. 过去 6 个月内接受过异基因干细胞移植(SCT),或研究药物给药前 3个月内接受过自体 SCT。
6. 活动性移植物抗宿主病。
7. 在研究药物给药日期前 28 天内使用免疫抑制剂疗法。免疫抑制疗法包括但不限于环孢素 A、他克莫司或大剂量皮质类固醇。接受皮质类固醇治疗的受试者必须在研究药物给药日期前 7 天内达到≤10 mg/天的剂量水平。
8. 在研究药物给药日期前的以下时间间隔内接受过抗癌药物或试验用药物:
a. 任何放射性或毒素免疫结合物完成后<10 周。
b. 丝裂霉素 C 或亚硝基脲<6 周。
c. 免疫疗法<4 周。
d. 放疗<3 周。
e. 任何试验用药物或其他抗癌药物<2 周。
9. 研究药物给药前,既往治疗相关毒性尚未消退至≤1 级,但预期不会消退的稳定慢性毒性(≤2 级)除外(例如,稳定的 2 级周围神经毒性)。
10. 联合抗癌治疗(如化疗、放疗、手术、免疫疗法、生物疗法、激素疗法、试验性疗法或肿瘤栓塞术)。
11. 在研究药物给药前 14 天或 5 个半衰期内(以较长者为准)使用或预期在研究期间使用任何禁用药物,包括强效 CYP3A4 抑制剂或诱导剂(请参考药房手册并咨询您当地的药剂师)。
12. 伴随未受控制的重大医学状况,包括但不限于肾脏、肝脏、血液、胃肠道、内分泌、肺、神经、脑或精神疾病。
13. 现患或研究入组前 3 年内曾患其他恶性肿瘤,但不包括已治愈的基底或鳞状细胞皮肤癌、浅表性膀胱癌、前列腺上皮内瘤、宫颈原位癌或者未获申办方批准的其他非侵袭性或惰性恶性肿瘤。
14. 研究药物给药日期前 6 个月内有卒中或颅内出血史。
15. 需要全身抗生素、抗真菌药或抗病毒治疗的慢性或当前活动性感染性疾病,以及在研究药物给药前 30 天内接种过活疫苗。
16. 已知人类免疫缺陷病毒(HIV)感染或免疫测定阳性。
17. 患有急性或慢性活动性乙型肝炎(慢性 HBV 携带者或非活性型 HBsAg 阳性受试者可以入组,即 HBV DNA 低于检测值)或急性或慢性活动性丙型肝炎(HCV 抗体阴性可以入组;HCV 抗体阳性患者需检测 HCV RNA,如果为阴性可以入组)。标注:符合入组条件的,乙肝表面抗原阳性或核心抗体阳性的患者、丙型肝炎患者,需持续抗病毒治疗,以防止病毒激活。
18. 研究药物给药日期前 6 个月内发生有临床意义的心脏疾病,包括不稳定型心绞痛、急性心肌梗死和/或心脏传导问题。
19. 目前有纽约心脏病协会分级为 II~IV 级充血性心力衰竭或未控制的心律失常。
20. 存在具有临床意义的 ECG 异常。排除筛选 QTc 间期>450 毫秒(根据Fridericia 公式校正)。如果单个 QTc>450 毫秒,若 3 次 ECG 的平均 QTc<450 毫秒,则受试者可以入组。
21. 无法吞咽并保留口服药物、存在吸收不良综合征、显著影响胃肠道功能的疾病、胃或小肠全切、溃疡性结肠炎、症状性炎症性肠病或者部分或完全性肠梗阻。
22. 已知对 IBI376 或任何辅料过敏或有重度反应(IB)。
23. 严重过敏反应史,包括速发过敏反应和中毒性表皮坏死松解症。
24. 在研究药物给药前,毒性和/或重大手术并发症尚未充分恢复。
25. 目前处于妊娠期或哺乳期。
26. 存在研究者判断会干扰研究全程参与(包括研究药物给药和参加必须的研究访视)的情况;对受试者有重大风险的情况;或对研究数据解读造成干扰的情况。
27. 无法理解或不愿签署 ICF。