近年来，抗体药物偶联物（antibody-drugconjugate，ADC）因在乳腺癌、血液系统肿瘤、其他部分实体瘤中的出色表现，成为肿瘤治疗领域的新宠。ADC药物结合了靶向性、选择性强的抗体和高抗肿瘤活性细胞毒性药物的优势，在保留小分子细胞毒性药物肿瘤杀伤特性的同时，选择性降低小分子细胞毒性药物的脱靶副作用，有效提高了抗肿瘤治疗的获益风险比。
截至目前，全球已有 9 种 ADC 药物（吉妥珠单抗、维布妥昔单抗、恩美曲妥珠单抗、奥英妥珠单抗、维迪西妥单抗、polatuzumab vedotin、enfortumab vedotin、trastuzumab deruxtecan、sacituzumab govitecan）获批用于临床。其中，有 3 种 ADC 药物（维布妥昔单抗、恩美曲妥珠单抗、维迪西妥单抗）在我国已获得批准使用，1款用于乳腺癌。
因ADC药物是由抗体、连接子和毒素三部分偶联而成，理论上来说任何一个“零件”都可以替换偶联，在研发端体现出的优势就是可以持续通过“排列组合”，迭代新产品扩充研发管线。但在引发的药物副作用方面，由于ADC药物的设计和结构之复杂，使得ADC药物的毒性也会有所不同。了解不同ADC药物的不同副作用，对于更好地应用甚至判断其研发方向都十分重要。今天我们就来盘点一下ADC药物可能出现的副作用~
血液学不良反应
血液学不良反应是ADC药物常见的不良反应，包括全血细胞减少、中性粒细胞减少症、血小板减少症等，严重时可进一步增加出血和感染的风险。因此，建议应用ADC药物前进行全血细胞计数检查，对于不符合治疗要求的患者应慎重用药，待血液指标恢复正常或给予支持治疗恢复正常后方可进行。在治疗期间定期监测血细胞计数，同时考虑预防性用药避免血液不良反应。
血小板减少症
在全球人群中，恩美曲妥珠单抗（T-DM1）治疗患者中所有级别的血小板减少症发生率为20%～38%，≥ 3 级血小板减少症的发生率为 2%～13%；亚洲人群这一不良事件的发生风险更高，所有级别的血小板减少症发生率达 52.5%～69.8%，≥ 3 级血小板减少症的发生率为 29.8%～45.0%。
处理
● 2级（早期患者）、3 级血小板减少症的患者需暂停 T-DM1 用药，直至恢复至 ≤ 1 级血小板减少。恢复后重新开始用药，剂量不变。如果早期患者因 2～3 级血小板减少症 2 次推迟用药，则考虑药物减量。
● 4级血小板减少症的患者处理与 3 级类似，但重新开始 T-DM1 用药时，剂量需降低一个水平（3.6 mg/kg 调整至 3.0 mg/kg；3.0 mg/kg 调整至 2.4 mg/kg）。如果早期患者在用药为 2.4 mg/kg 时仍发生类似事件，则考虑终止治疗。若晚期患者发生 3 或 4 级血小板减少症，未在末次给药后 42 d 内缓解至 ≤ 1 级血小板减少症，则终止 T-DM1 用药。
● 对于 ≥ 3 级血小板减少症的患者，建议给予重组人白介素-11 或重组人血小板生成素治疗，建议参考《中国肿瘤化疗相关性血小板减少症专家诊疗共识（2019 版）》。如经常规升血小板治疗效果不佳，应尽早请血液专科医生会诊。
中性粒细胞减少症
中性粒细胞减少是 ADC 药物最常见的不良反应之一。对于发热性中性粒细胞减少风险高危（＞20%）或中危（10%～20%）合并其他风险因素的患者，可给予 G-CSF 预防。中性粒细胞绝对计数＜100 个/mm3 预期将持续 1 周以上时，可给予预防性抗感染治疗。体温＞38℃ 时，及时给予经验性抗生素治疗并完善检查，明确病原体后及时调整治疗用药。
输液反应
输液反应也是ADC药物常见的不良反应，发生率为 2.5%～13.0%。一般表现为发热、寒战，偶尔会有恶心、呕吐、疼痛、眩晕、呼吸困难、低血压、皮疹和乏力。严重症状包括呼吸困难、低血压、哮喘、支气管痉挛、心跳过速、呼吸窘迫、室上性快速性心律失常和荨麻疹。
处理
应对措施同一般药物过敏反应处理，可以预先使用类固醇皮质激素、对乙酰氨基酚和/或苯海拉名来降低输液反应的风险。输液过程中如果检测到输液反应发生，及时进行抗过敏处理，对于发生严重输液反应的患者，建议永久停药。
周围神经病变
不同ADC类药物均有导致周围神经病变的风险，不同严重程度周围神经病变的发生率不同报道有所差异（13%-62%），但以1 ～ 2级周围神经病变为主。主要症状一般表现为感觉神经损伤，如各种感觉减退、感觉过敏、感觉倒错和烧灼性疼痛。严重者会出现四肢无力、蹲起困难、无法行走，甚至卧床。
处理
● 当患者出现周围神经病变时，可给予 B 族维生素营养神经治疗；对于神经痛的症状，可选择加巴喷丁、普瑞巴林、阿米替林、文拉法辛或度洛西汀等对症治疗。必要时可由神经内科协助周围神经病变的诊断、鉴别诊断和治疗。
● 当 ADC治疗过程中出现较为严重的周围神经病变时，如患者因肢体无力行走不稳，需要工具辅助才能行走时，或因肢体麻木疼痛，经针对神经痛的药物治疗后，生活质量仍受到严重影响，导致生活困难时，应暂缓ADC治疗；如果患者症状改善生活能够自理，可以考虑重新开始治疗，并调整ADC剂量至较低水平；如果发生更为严重的神经性病变，危机患者生命，则应立即终止ADC治疗。
心脏毒性
心脏毒性是抗HER-2药物常见的毒性，通常表现为左心室射血分数（LVEF）下降。在应用TD和T-DM1之前，应对患者全面评估，包括个人史和家族史，记录基线时心电图和心脏超声，必要时完善心肌标志物，如既往接受过蒽环类药物治疗的患者，需要测定基线肌钙蛋白和利钠肽。基线合并高血压的患者，降压药物首选血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和β受体阻滞剂。以求用药前充分纠正基础心血管疾病，做好基线管理；用药期间动态复测相关指标，早发现，早诊疗。
处理
● 对于无症状性心功能不全的患者，请心血管专科医生会诊，在服用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和β受体阻滞剂的基础上，可继续ADC药物治疗并增加LVEF监测频率（如每4周1次）。
● 如LVEF绝对值＜50%（下降≥16%），或在正常范围但治疗过程中LVEF下降幅度≥10%，应暂停ADC药物治疗，并给予血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和β受体阻滞剂，并于3～4周内复查LVEF，LVEF恢复正常后再进行治疗。
● 如LVEF降低不可恢复或严重降低，或发生有症状的充血性心力衰竭，应永久停药，必要时请心血管专科会诊，并参照中国临床肿瘤学会《蒽环类药物心脏毒性防治指南（2020）》等指南推荐的标准流程及时诊治心力衰竭。
肺毒性
接受治疗期间，建议患者在出现咳嗽、呼吸困难、发热和/或任何新的恶化的呼吸道症状时，应立即报告，同时密切关注患者是否具有间质性肺疾病（ILD）的症状、体征和影像学改变，及时发现 ILD 的证据，可疑 ILD 患者请呼吸科会诊。而存在呼吸道症状的患者应禁用TD。研究显示Trastuzumab deruxtecan（TD）用药期间， ILD发生率为9.0%-13.6%，致死性ILD或非感染性肺炎的发生率为2.6%。此外，T-DM1 和 BV 也报告过致死性的肺部事件，T-DM1 和 BV 药物说明书中对 ILD 进行了警示，用药过程中应注意监测。
处理
● 对于无症状（1级）ILD，应考虑使用类固醇皮质激素治疗（如≥0.5mg/kg泼尼松龙或同等剂量效价的其他激素），可继续治疗。
● 如果出现症状性（2级或更高）ILD，需立即开始类固醇皮质激素治疗（如≥1mg/kg泼尼松龙或同等剂量效价的其他激素）。症状控制稳定和影像学提示肺部阴影吸收好转后，应逐渐减少类固醇皮质激素剂量，维持相对较长的疗程（如4周）。
● 被确诊为有症状（2级或更高）ILD的患者，应永久停药。如症状持续恶化，建议多学科会诊，并积极干预，以免发展成致死性结局。
肝毒性
应常规进行肝功能检查，并在发生肝功能异常时及时进行干预。美国 FDA 此前曾发布 gemtuzumab ozogamicin（GO）相关肝脏毒性的黑框警告，包括严重或致死性静脉阻塞性肝病（veno-occlusive disease，VOD）。在治疗期间应密切关注 VOD 的发生，一旦患者发生 VOD，应及时终止 GO 治疗。其他具有肝脏毒性的 ADC 药物还有BV、PV和T-DM1。
处理
如患者总胆红素水平升至 ≥ 2 倍正常上限（upper limits of normal，ULN）或天门冬氨酸氨基转移酶和/或谷氨酸氨基转移酶 ≥ 2.5×ULN，应延缓GO 治疗直至总胆红素水平恢复至＜2×ULN、AST 和 ALT 水平恢复至＜2.5×ULN 水平。
消化道不良反应
消化道反应是ADC药物常见的不良反应，包括恶心、呕吐和腹泻等，通常为轻度，若发生严重消化道反应需要密切关注并予积极处理。
处理
● Sacituzumab govitecan（SG）具有催吐性，恶心发生率为 69%，呕吐发生率为 49%，腹泻发生率为 63%。发生不可控的 3～4 级消化道反应时，应及时暂停 ADC 治疗，并在恢复后进行 ADC 用药减量，同时给予止吐和抗腹泻药物等支持治疗。如反复多次发生 ≥ 3 级消化道反应，则应考虑停止治疗。
● BV 可导致严重的胃肠道并发症，包括致命性的急性胰腺炎。其他致命和严重的胃肠道并发症包括穿孔、出血、糜烂、溃疡、小肠结肠炎、中性粒细胞减少性结肠炎和肠梗阻。胃肠道受累的淋巴瘤可能会增加胃肠穿孔的风险。如果出现新的或恶化的胃肠道症状，包括严重的腹痛，请立即进行诊断评估并给予适当治疗。
近年来，抗体药物偶联物（antibody-drugconjugate，ADC）因在乳腺癌、血液系统肿瘤、其他部分实体瘤中的出色表现，成为肿瘤治疗领域的新宠。ADC药物结合了靶向性、选择性强的抗体和高抗肿瘤活性细胞毒性药物的优势，在保留小分子细胞毒性药物肿瘤杀伤特性的同时，选择性降低小分子细胞毒性药物的脱靶副作用，有效提高了抗肿瘤治疗的获益风险比。
截至目前，全球已有 9 种 ADC 药物（吉妥珠单抗、维布妥昔单抗、恩美曲妥珠单抗、奥英妥珠单抗、维迪西妥单抗、polatuzumab vedotin、enfortumab vedotin、trastuzumab deruxtecan、sacituzumab govitecan）获批用于临床。其中，有 3 种 ADC 药物（维布妥昔单抗、恩美曲妥珠单抗、维迪西妥单抗）在我国已获得批准使用，1款用于乳腺癌。
因ADC药物是由抗体、连接子和毒素三部分偶联而成，理论上来说任何一个“零件”都可以替换偶联，在研发端体现出的优势就是可以持续通过“排列组合”，迭代新产品扩充研发管线。但在引发的药物副作用方面，由于ADC药物的设计和结构之复杂，使得ADC药物的毒性也会有所不同。了解不同ADC药物的不同副作用，对于更好地应用甚至判断其研发方向都十分重要。今天我们就来盘点一下ADC药物可能出现的副作用~
血液学不良反应
血液学不良反应是ADC药物常见的不良反应，包括全血细胞减少、中性粒细胞减少症、血小板减少症等，严重时可进一步增加出血和感染的风险。因此，建议应用ADC药物前进行全血细胞计数检查，对于不符合治疗要求的患者应慎重用药，待血液指标恢复正常或给予支持治疗恢复正常后方可进行。在治疗期间定期监测血细胞计数，同时考虑预防性用药避免血液不良反应。
血小板减少症
在全球人群中，恩美曲妥珠单抗（T-DM1）治疗患者中所有级别的血小板减少症发生率为20%～38%，≥ 3 级血小板减少症的发生率为 2%～13%；亚洲人群这一不良事件的发生风险更高，所有级别的血小板减少症发生率达 52.5%～69.8%，≥ 3 级血小板减少症的发生率为 29.8%～45.0%。
处理
● 2级（早期患者）、3 级血小板减少症的患者需暂停 T-DM1 用药，直至恢复至 ≤ 1 级血小板减少。恢复后重新开始用药，剂量不变。如果早期患者因 2～3 级血小板减少症 2 次推迟用药，则考虑药物减量。
● 4级血小板减少症的患者处理与 3 级类似，但重新开始 T-DM1 用药时，剂量需降低一个水平（3.6 mg/kg 调整至 3.0 mg/kg；3.0 mg/kg 调整至 2.4 mg/kg）。如果早期患者在用药为 2.4 mg/kg 时仍发生类似事件，则考虑终止治疗。若晚期患者发生 3 或 4 级血小板减少症，未在末次给药后 42 d 内缓解至 ≤ 1 级血小板减少症，则终止 T-DM1 用药。
● 对于 ≥ 3 级血小板减少症的患者，建议给予重组人白介素-11 或重组人血小板生成素治疗，建议参考《中国肿瘤化疗相关性血小板减少症专家诊疗共识（2019 版）》。如经常规升血小板治疗效果不佳，应尽早请血液专科医生会诊。
中性粒细胞减少症
中性粒细胞减少是 ADC 药物最常见的不良反应之一。对于发热性中性粒细胞减少风险高危（＞20%）或中危（10%～20%）合并其他风险因素的患者，可给予 G-CSF 预防。中性粒细胞绝对计数＜100 个/mm3 预期将持续 1 周以上时，可给予预防性抗感染治疗。体温＞38℃ 时，及时给予经验性抗生素治疗并完善检查，明确病原体后及时调整治疗用药。
输液反应
输液反应也是ADC药物常见的不良反应，发生率为 2.5%～13.0%。一般表现为发热、寒战，偶尔会有恶心、呕吐、疼痛、眩晕、呼吸困难、低血压、皮疹和乏力。严重症状包括呼吸困难、低血压、哮喘、支气管痉挛、心跳过速、呼吸窘迫、室上性快速性心律失常和荨麻疹。
处理
应对措施同一般药物过敏反应处理，可以预先使用类固醇皮质激素、对乙酰氨基酚和/或苯海拉名来降低输液反应的风险。输液过程中如果检测到输液反应发生，及时进行抗过敏处理，对于发生严重输液反应的患者，建议永久停药。
周围神经病变
不同ADC类药物均有导致周围神经病变的风险，不同严重程度周围神经病变的发生率不同报道有所差异（13%-62%），但以1 ～ 2级周围神经病变为主。主要症状一般表现为感觉神经损伤，如各种感觉减退、感觉过敏、感觉倒错和烧灼性疼痛。严重者会出现四肢无力、蹲起困难、无法行走，甚至卧床。
处理
● 当患者出现周围神经病变时，可给予 B 族维生素营养神经治疗；对于神经痛的症状，可选择加巴喷丁、普瑞巴林、阿米替林、文拉法辛或度洛西汀等对症治疗。必要时可由神经内科协助周围神经病变的诊断、鉴别诊断和治疗。
● 当 ADC治疗过程中出现较为严重的周围神经病变时，如患者因肢体无力行走不稳，需要工具辅助才能行走时，或因肢体麻木疼痛，经针对神经痛的药物治疗后，生活质量仍受到严重影响，导致生活困难时，应暂缓ADC治疗；如果患者症状改善生活能够自理，可以考虑重新开始治疗，并调整ADC剂量至较低水平；如果发生更为严重的神经性病变，危机患者生命，则应立即终止ADC治疗。
心脏毒性
心脏毒性是抗HER-2药物常见的毒性，通常表现为左心室射血分数（LVEF）下降。在应用TD和T-DM1之前，应对患者全面评估，包括个人史和家族史，记录基线时心电图和心脏超声，必要时完善心肌标志物，如既往接受过蒽环类药物治疗的患者，需要测定基线肌钙蛋白和利钠肽。基线合并高血压的患者，降压药物首选血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和β受体阻滞剂。以求用药前充分纠正基础心血管疾病，做好基线管理；用药期间动态复测相关指标，早发现，早诊疗。
处理
● 对于无症状性心功能不全的患者，请心血管专科医生会诊，在服用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和β受体阻滞剂的基础上，可继续ADC药物治疗并增加LVEF监测频率（如每4周1次）。
● 如LVEF绝对值＜50%（下降≥16%），或在正常范围但治疗过程中LVEF下降幅度≥10%，应暂停ADC药物治疗，并给予血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和β受体阻滞剂，并于3～4周内复查LVEF，LVEF恢复正常后再进行治疗。
● 如LVEF降低不可恢复或严重降低，或发生有症状的充血性心力衰竭，应永久停药，必要时请心血管专科会诊，并参照中国临床肿瘤学会《蒽环类药物心脏毒性防治指南（2020）》等指南推荐的标准流程及时诊治心力衰竭。
肺毒性
接受治疗期间，建议患者在出现咳嗽、呼吸困难、发热和/或任何新的恶化的呼吸道症状时，应立即报告，同时密切关注患者是否具有间质性肺疾病（ILD）的症状、体征和影像学改变，及时发现 ILD 的证据，可疑 ILD 患者请呼吸科会诊。而存在呼吸道症状的患者应禁用TD。研究显示Trastuzumab deruxtecan（TD）用药期间， ILD发生率为9.0%-13.6%，致死性ILD或非感染性肺炎的发生率为2.6%。此外，T-DM1 和 BV 也报告过致死性的肺部事件，T-DM1 和 BV 药物说明书中对 ILD 进行了警示，用药过程中应注意监测。
处理
● 对于无症状（1级）ILD，应考虑使用类固醇皮质激素治疗（如≥0.5mg/kg泼尼松龙或同等剂量效价的其他激素），可继续治疗。
● 如果出现症状性（2级或更高）ILD，需立即开始类固醇皮质激素治疗（如≥1mg/kg泼尼松龙或同等剂量效价的其他激素）。症状控制稳定和影像学提示肺部阴影吸收好转后，应逐渐减少类固醇皮质激素剂量，维持相对较长的疗程（如4周）。
● 被确诊为有症状（2级或更高）ILD的患者，应永久停药。如症状持续恶化，建议多学科会诊，并积极干预，以免发展成致死性结局。
肝毒性
应常规进行肝功能检查，并在发生肝功能异常时及时进行干预。美国 FDA 此前曾发布 gemtuzumab ozogamicin（GO）相关肝脏毒性的黑框警告，包括严重或致死性静脉阻塞性肝病（veno-occlusive disease，VOD）。在治疗期间应密切关注 VOD 的发生，一旦患者发生 VOD，应及时终止 GO 治疗。其他具有肝脏毒性的 ADC 药物还有BV、PV和T-DM1。
处理
如患者总胆红素水平升至 ≥ 2 倍正常上限（upper limits of normal，ULN）或天门冬氨酸氨基转移酶和/或谷氨酸氨基转移酶 ≥ 2.5×ULN，应延缓GO 治疗直至总胆红素水平恢复至＜2×ULN、AST 和 ALT 水平恢复至＜2.5×ULN 水平。
消化道不良反应
消化道反应是ADC药物常见的不良反应，包括恶心、呕吐和腹泻等，通常为轻度，若发生严重消化道反应需要密切关注并予积极处理。
处理
● Sacituzumab govitecan（SG）具有催吐性，恶心发生率为 69%，呕吐发生率为 49%，腹泻发生率为 63%。发生不可控的 3～4 级消化道反应时，应及时暂停 ADC 治疗，并在恢复后进行 ADC 用药减量，同时给予止吐和抗腹泻药物等支持治疗。如反复多次发生 ≥ 3 级消化道反应，则应考虑停止治疗。
● BV 可导致严重的胃肠道并发症，包括致命性的急性胰腺炎。其他致命和严重的胃肠道并发症包括穿孔、出血、糜烂、溃疡、小肠结肠炎、中性粒细胞减少性结肠炎和肠梗阻。胃肠道受累的淋巴瘤可能会增加胃肠穿孔的风险。如果出现新的或恶化的胃肠道症状，包括严重的腹痛，请立即进行诊断评估并给予适当治疗。
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