肿瘤难治性恶液质指在临床上难治的、非常晚期（临终前）或对抗肿瘤治疗无反应的快速进展性肿瘤阶段。此阶段分解代谢活跃，不能或不适合进行积极的营养治疗。肿瘤难治性恶液质患者的特征是体能状态低下（世界卫生组织体力评分为 3 或 4 分），预期生存期小于 3 个月，人工营养治疗可能弊大于利。Walsh 等研究显示肿瘤难治性恶液质患者每日能量、三大产能营养素、膳食纤维、微量营养素的摄入量明显低于推荐量，有的患者摄入量非常少。 在难治性恶液质肿瘤患者中，约12％是饥饿的恶质患者，适当的营养干预可能改善患者一般情况和预后。晚期肿瘤恶液质患者存在更多的饮食困扰。Penet M等通过动物实验揭示了肿瘤恶液质的代谢特征，恶液质肿瘤摄取葡萄糖的能力远高于非恶液质肿瘤，恶液质荷瘤小鼠正常组织的脂质大量消耗，包括皮下脂肪和骨骼肌中的脂肪，其主要原因是脂质分解增加，该过程与胆碱代谢密切相关，恶液质肿瘤组织中胆碱含量是非恶液质肿瘤的2倍。因此，肿瘤恶液质不仅是宿主半饥饿和营养摄入缺乏的结果，更是复杂的代谢问题。
维生素和微量元素是维持正常代谢必不可少的微量营养素，在动物模型和人类研究中观察到肿瘤恶液质的肿瘤组织及荷瘤机体对某些维生素和微量元素的获取和利用发生了显著变化。本文通过文献检索，对肿瘤难治性恶液质患者显著改变的几种维生素和微量元素代谢及其治疗进行综述，旨在为肿瘤难治性恶液质的维生素和微量元素临床诊疗提供参考。
多项临床个案报道了肿瘤恶液质患者发生韦尼克脑病。韦尼克脑病是因维生素B1 缺乏引起的急性神经系统疾病，其经典三联征是精神状态改变和/或记忆缺陷（谵妄）、 眼球震颤、眼肌麻痹或其他眼球运动障碍、共济失调/步态障碍。从解剖特点来看，韦尼克脑病的发病部位是脑白质，特别是脑室周围的深部白质，其供血主要由穿支动脉，很少或完全没有侧支循环， 这样的解剖特点决定了该区白质最容易受到缺血的影响，从而导致缺血缺氧性脱髓鞘改变。韦尼克脑病如果不加以治疗，将进展为慢性神经精神症状，称为 Korsakoff综合征，死亡率为10％ ~20％。
韦尼克脑病在终末期肿瘤患者中的诊断很困难。首先，韦尼克脑病的临床表现多样，有时缺乏典型的临床体征；其次，终末期肿瘤患者体能状态较差使神经系统检查很困难；最后，终末期肿瘤患者普遍存在营养不良，韦尼克脑病可能会被忽视。谵妄是晚期肿瘤患者常见的神经精神并发症之一， 在 28%～34％的终末期肿瘤患者、68%~85％的临死前患者中观察到谵妄。谵妄会导致更高的死亡率和更长的住院时间，会给家庭和护理人员带来严重的困扰。对于终末期肿瘤患者，当营养状况不佳并出现不明原因的谵妄时，需警惕维生素 B1 缺乏的可能性。研究发现，终末期肿瘤患者在饮食充足的情况下患上韦尼克脑病，临床表现为谵妄。此外， 终末期肿瘤患者还可能出现摄入碳水化合物后因 维生素B1储备较少发生再喂养综合征。
终末期肿瘤患者韦尼克脑病的治疗措施为立即静脉内注射维生素 B1 50~ 100 mg，以防止疾病进展，静脉给药持续数天后，口服维生素 B1 维持治疗。如有任何怀疑，建议在确诊之前静脉注射维生素 B1，早期干预可纠正症状并防止不可逆的脑损伤，可能改善患者的生活质量。
维生素B12（钴胺素）是体内普遍存在的辅酶，主要参与 DNA 合成和同型半胱氨酸转化合成甲硫氨酸的过程。正常情况下，80％的维生素B12与转钴胺素（TCB） Ⅰ和Ⅲ结合并在血液中运输，20％被 TCB Ⅱ转运到组织和肝脏发挥作用，与 TCB Ⅱ结合的维生素B12具有生物学活性，是维生素 B12 临床检测的标志物。
体内维生素 B12 异常可能表现为维生素 B12 缺乏，也可能表现为功能性维生素 B12 缺乏，即高血清维生素 B12 伴有维生素 B12 功能缺陷，其临床后果与维生素B12 缺乏症相似。功能性维生素B12 缺乏可能继发于TCB Ⅰ和TCB Ⅲ水平升高导致的 TCB Ⅱ结合型维生素B12减少，也可能因肝脏受损导致维生素B12无法进入肝细胞和/或肝组织中的维生素B12 泄漏到血浆中。某些肿瘤常导致高血清维生素 B12，如肝细胞癌和继发性肝癌、乳腺癌、结肠癌、胃癌、胰腺癌、骨髓增生性疾病（ MPDs）。 诊断维生素 B12 功能缺陷的关键生物标志物是血清甲基丙二酸（methylmalonic acid）和同型半胱氨酸水平。过去认为维生素 B12 缺乏的特殊症状是巨幼细胞性贫血，目前普遍认为神经功能障碍可能是维生素B12 缺乏症的唯一临床症状。
Solomon LR研究发现，晚期肿瘤患者中，低血清维生素B12 占 17％，而高血清维生素B12 多达 30％， 其中 16％的患者血清维生素 B12 高达 1500 pg/ml 以 上，54% 的患者血清甲基丙二酸和/或同型半胱氨酸升高，提示终末期恶性肿瘤患者发生功能性维生素B12缺乏症更为常见。
从预后来看，在某些病例观察到肿瘤的大小， 尤其是肝脏肿瘤，与维生素 B12 升高程度相关，预示血清维生素 B12 水平可能是预后不良的肿瘤标志物。研究发现，高血清维生素 B12（>900 pg/ml）对姑息阶段肿瘤患者的死亡率具有很强的预测价值， 随着血清维生素 B12 水平的升高，生存时间缩短，而且该预测作用是独立的。Kelly L 等研究表明， 维生素 B12/C反应蛋白指数（vitamin B12/C-reactive protein index，BCI）可以帮助临床估计晚期恶性肿瘤患者的预后，BCI 升高（>40 000）预示患者的生存期较差，BCI 的预测作用得到了Tavares F 的进一步验证。
研究表明，对晚期恶性肿瘤患者进行维生素B12 治疗，可降低血清甲基丙二酸，并缓解患者的神经系统症状。有文献报道，终末期恶性肿瘤患者口服氰钴胺素 2.0 mg/d 或肌内注射 1.0 mg/周，使血清甲基丙二酸值降低，甚至恢复正常，同型半胱氨酸下降，神经系统症状得到改善，但肾功能不全者治疗后同型半胱氨酸反而升高。由于目前尚无诊断维生素B12 缺乏症的“金标准”，当患者临床表现与维生素B12 缺乏症相符时，有必要进行试验性治疗。需注意长期胃肠外给予维生素 B12 治疗可能导致抗TCB Ⅱ 自身抗体的产生，使TCB Ⅱ的清除率降低。
维生素 C（抗坏血酸）是存在于所有组织中的水溶性抗氧化剂和还原剂，其主要作用是将脯氨酸羟化为羟脯氨酸，还参与铁和铜的代谢以及维持氧化还原状态。人体内维生素 C 约为 1500 mg，当体内维生素 C 池<300 mg 并进食缺乏维生素 C 的饮食 4 周，会出现临床坏血病。
Mayland CR 等研究发现，肿瘤恶液质难治期患者维生素 C 缺乏症患病率较高，约 30% 的患者严重缺乏，42% 存在缺乏风险。血浆维生素 C 水平低的患者，其预后明显差于维生素 C 正常的患者。血浆维生素 C 含量低的患者生存期较短，这种关系比 生存期与 C 反应蛋白（C⁃reactive protein，CRP）或饮 食维生素 C 摄入量的关系更强。
Yeom CH 等发现，晚期恶性肿瘤患者 2 次静脉 注射 10g 维生素 C，间隔 3d，并在1周内每天口服4 g 维生素C，患者整体状况及生活质量得到改善，所有功能（体能、角色、情感、认知和社交）、某些症状（疲劳、 恶心/呕吐、疼痛、睡眠障碍和食欲不振）均得到改善。 Carr AC 等观察到，终末期恶性肿瘤患者静脉注射维生素C（30 g/疗程），用药7 d 后疲劳减轻37%，疼痛、恶心/呕吐和失眠完全缓解，食欲减退改善，患者整体生活质量得到提高。虽然该研究不能排除安慰剂效应， 但晚期肿瘤患者的姑息治疗中给予维生素C 还是可以考虑的。改善生活质量所需的最佳维生素 C 剂量，可能低于通常用于肿瘤治疗方案的药理剂量。数据回顾表明，口服维生素 C 和静脉注射维生素 C 的联合支持疗法是安全的，可以作为无法治愈的晚期恶性肿瘤患者支持治疗的方法。
维生素 D是一种激素，不仅在骨骼健康和钙稳态中发挥重要作用，还可调节免疫系统、神经系统和心血管系统功能。人体维生素D 的主要来源是在阳光紫外线（UV） B 光照射下由皮肤中 7⁃脱氢胆固醇内源性合成的维生素 D3，饮食可提供少量维生素D。维生素 D 在体内经过肝脏的第一次羟基化、肾脏的第二次羟基化，最终生成活性 1,25⁃羟基维生素D，活性维生素D与维生素D受体（VDR）结合，调控基因表达。25⁃羟基维生素 D 的半衰期约 3 周，在血液中较为稳定，可反映个体维生素D 状态。美国医学研究所（Institute of Medicine，IOM）提出血清 25⁃羟基维生素 D水平低于 50 nmol/L 为维生素D 不足，而美国内分泌学会建议低于 75 nmol/L 为不足，尽管对维生素 D不足的定义有争议，血清 25⁃羟基维生素 D水平非常低（<25 nmol/L）反映维生素 D缺乏症是一致的。
研究表明，恶液质或疲劳的晚期肿瘤患者血清维生素D水平低普遍存在。To 对澳大利亚临终关怀人群维生素 D缺乏症进行流行学调查，该研究将维生素 D缺乏定义为维生素 D含量低于 60 nmol/L，结果显示，平均维生素D水平为 47.5 nmol/L，维生素D 缺乏占 72%。Bjorkhem⁃Bergman L 等研究发现，姑息性肿瘤患者的 25⁃羟基维生素D水平普遍较低，中位数为 40 nmol/L (22~58 nmol/L)。有意思的是，低25⁃羟基维生素D水平与晚期肿瘤患者的疼痛和阿片类药物剂量增加存在显著相关。Helde⁃Frankling M 等研究发现，姑息性治疗的恶性肿瘤患者每天补充维生素D3 4000 IE（ =100 µg），持续1个月，36% 的患者减少了每日阿片类药物的剂量，未报道任何不良反应，包括高钙血症。维生素D在疼痛生理中的作用机制尚未阐明，维生素D 不足可能引起病理性神经传导，使疼痛加剧；维生素D不足还可能与2型糖尿病患者的周围神经病变和自主神经功能障碍有关；维生素D水平或许只是 UVB 暴露的标志物，通过 UVB 诱导内源性内啡肽以缓解疼痛。恶液质与循环维生素 D 水平之间缺乏直接联系，体外和体内证据表明维生素 D受体在成肌细胞分化中起作用，高维生素 D受体水平与肌细胞生成素表达降低有关，肿瘤患者血清维生素D 减少可能是抵消肿瘤诱导的肌肉维生素D受体表达增加的一种策略。因此，若要采用维生素 D治疗肿瘤恶液质引起的骨骼肌减少症，需认真评估。
5.维生素K
维生素 K是凝血所需的营养素，它是将谷氨酸（glutamic acid，Glu）残基翻译为肝凝血蛋白（包括凝血酶原和因子 Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ），γ⁃羧基谷氨酸（γ - carboxyglutamic acid，Gla）残基的必须辅助因子，维生素 K缺乏使依赖维生素 K 的凝血因子功能失常， 导致出血倾向。经典（临床）维生素K缺乏症引起出血，而亚临床维生素K缺乏多与骨骼、脉管系统和局部肝癌细胞中的作用有关。
研究发现，接受姑息治疗的晚期恶性肿瘤患者中，22% 的患者维生素 K1 低于参考范围的下限 （0.33 nmol/L）， 78% 的患者存在某种程度的功能性维生素K缺乏，表现为维生素 K 缺乏蛋白（pro⁃ tein⁃induced vitamin K absence，PIVKA） ⁃ Ⅱ升 高 [ 参 考范围上限 0.2 AU/ml（200 ng/ml）]，PIVKA⁃Ⅱ是维生素K亚临床缺陷的一种非常灵敏的测量指标。晚期肿瘤患者容易发生维生素 K缺乏，通常是亚临床缺乏，但很可能发展为临床相关的凝血国际标准化比值（INR）延长，可能导致晚期肿瘤患者出血风险增加。
适当补充维生素K可能减少晚期肿瘤患者出血的发生率。根据出血的严重程度，建议使用2.5~ 10.0 mg 的剂量，最佳的给药途径不太确定。Pereira J 等评估 了4种不同的维生素K给药途径以逆转过度抗凝：高剂量静脉注射（ 1~ 10 mg）、低剂量静脉注射（≤0.5 mg）、皮下注射（1~10 mg）和口服（2.5~5.0 mg），以上均达到抗凝效果，没有报道出血或血栓并发症。
6.铁
铁是细胞生长必需的微量元素，也是肿瘤和微生物持续生长所必需的营养素。证据表明，铁在抑制免疫系统功能及其可能引发或促进恶性肿瘤中发挥作用。虽然严重铁缺乏与感染易感性增加有关，但临界铁状态可能对肿瘤宿主有益。恶性肿瘤的铁代谢变化最接近于在感染和炎症期间观察到的变化，铁从血浆转移到储存部位（如肝脏），形成铁蛋白。研究发现，放射性标记铁从荷瘤患者血浆中消失的速度明显加快，该比率随着肿瘤播散而增加。铁过量会增加肿瘤的发生风险，已知铁是脂质过氧化的有效引发剂，铁可能通过细胞内的自由基机制激活致癌物，从而起到协同致癌的作用。
虽然贫血在晚期肿瘤患者中很常见，Robertson KA 等研究显示晚期肿瘤患者总体贫血患病率为 65%，但这其中缺铁性贫血仅为 9%，另外还有 41% 的患者仅存在提示性但不确定的缺铁证据。
晚期肿瘤患者铁的利用率降低，情况变得复杂，补充铁剂存在促进肿瘤生长的风险，因此，对于患有贫血的晚期肿瘤患者，不应随意开具或拒绝铁替代疗法（IRT），是否给予 IRT 治疗，除了红细胞指数外，还应充分评估患者的铁状态。在患者铁蛋白升高但其他参数表明其缺铁的情况下，可尝试进行 IRT 试验性治疗，每天服用 200 mg 铁后，在 3 周内血红蛋白至少升高2 g/dl 才应继续治疗。
7.锌
锌是人体必需的微量元素，是许多生物学功能的 重要金属酶配体。 动物模型系统证实锌是肿瘤生长的必需营养素。Bates J 等发现，在一组缺锌患者中， 血清转运蛋白水平降低，如白蛋白、前白蛋白和转铁蛋白。 锌缺乏可能通过抑制转运蛋白的合成，影响组织中微量营养素的利用，如维生素A 和铁。
Stefanini M观察到 1 例晚期喉转移性鳞状细胞癌患者和1例晚期非霍奇金淋巴瘤患者血清锌和尿锌水平非常低，在没有其他额外治疗的情况下， 患者口服锌后，使其出血得到迅速控制、出血时间正常化和血小板聚集，停用锌后，再次出血和实验 室检查结果异常，这些问题再次通过补充锌得到纠正。当晚期肿瘤患者凝血功能异常仅表现为出血时间延长时，应考虑患者可能存在锌缺乏。
综上，肿瘤难治性恶液质患者常常因维生素和微量元素摄入不足和/或储备减少、肿瘤引起的代谢异常等，发生维生素或微量元素代谢改变，由此引发各种疾病或症状，严重影响患者的生活质量和生存，见表1。因此，在肿瘤难治性恶液质的临床诊疗中，应重视维生素或微量元素的诊断和治疗，对有症状或怀疑某种维生素/微量元素缺乏的患者，应进行相关临床检测， 结合临床分析，给予适宜的治疗，见表 2。
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肿瘤难治性恶液质指在临床上难治的、非常晚期（临终前）或对抗肿瘤治疗无反应的快速进展性肿瘤阶段。此阶段分解代谢活跃，不能或不适合进行积极的营养治疗。肿瘤难治性恶液质患者的特征是体能状态低下（世界卫生组织体力评分为 3 或 4 分），预期生存期小于 3 个月，人工营养治疗可能弊大于利。Walsh 等研究显示肿瘤难治性恶液质患者每日能量、三大产能营养素、膳食纤维、微量营养素的摄入量明显低于推荐量，有的患者摄入量非常少。 在难治性恶液质肿瘤患者中，约12％是饥饿的恶质患者，适当的营养干预可能改善患者一般情况和预后。晚期肿瘤恶液质患者存在更多的饮食困扰。Penet M等通过动物实验揭示了肿瘤恶液质的代谢特征，恶液质肿瘤摄取葡萄糖的能力远高于非恶液质肿瘤，恶液质荷瘤小鼠正常组织的脂质大量消耗，包括皮下脂肪和骨骼肌中的脂肪，其主要原因是脂质分解增加，该过程与胆碱代谢密切相关，恶液质肿瘤组织中胆碱含量是非恶液质肿瘤的2倍。因此，肿瘤恶液质不仅是宿主半饥饿和营养摄入缺乏的结果，更是复杂的代谢问题。
维生素和微量元素是维持正常代谢必不可少的微量营养素，在动物模型和人类研究中观察到肿瘤恶液质的肿瘤组织及荷瘤机体对某些维生素和微量元素的获取和利用发生了显著变化。本文通过文献检索，对肿瘤难治性恶液质患者显著改变的几种维生素和微量元素代谢及其治疗进行综述，旨在为肿瘤难治性恶液质的维生素和微量元素临床诊疗提供参考。
多项临床个案报道了肿瘤恶液质患者发生韦尼克脑病。韦尼克脑病是因维生素B1 缺乏引起的急性神经系统疾病，其经典三联征是精神状态改变和/或记忆缺陷（谵妄）、 眼球震颤、眼肌麻痹或其他眼球运动障碍、共济失调/步态障碍。从解剖特点来看，韦尼克脑病的发病部位是脑白质，特别是脑室周围的深部白质，其供血主要由穿支动脉，很少或完全没有侧支循环， 这样的解剖特点决定了该区白质最容易受到缺血的影响，从而导致缺血缺氧性脱髓鞘改变。韦尼克脑病如果不加以治疗，将进展为慢性神经精神症状，称为 Korsakoff综合征，死亡率为10％ ~20％。
韦尼克脑病在终末期肿瘤患者中的诊断很困难。首先，韦尼克脑病的临床表现多样，有时缺乏典型的临床体征；其次，终末期肿瘤患者体能状态较差使神经系统检查很困难；最后，终末期肿瘤患者普遍存在营养不良，韦尼克脑病可能会被忽视。谵妄是晚期肿瘤患者常见的神经精神并发症之一， 在 28%～34％的终末期肿瘤患者、68%~85％的临死前患者中观察到谵妄。谵妄会导致更高的死亡率和更长的住院时间，会给家庭和护理人员带来严重的困扰。对于终末期肿瘤患者，当营养状况不佳并出现不明原因的谵妄时，需警惕维生素 B1 缺乏的可能性。研究发现，终末期肿瘤患者在饮食充足的情况下患上韦尼克脑病，临床表现为谵妄。此外， 终末期肿瘤患者还可能出现摄入碳水化合物后因 维生素B1储备较少发生再喂养综合征。
终末期肿瘤患者韦尼克脑病的治疗措施为立即静脉内注射维生素 B1 50~ 100 mg，以防止疾病进展，静脉给药持续数天后，口服维生素 B1 维持治疗。如有任何怀疑，建议在确诊之前静脉注射维生素 B1，早期干预可纠正症状并防止不可逆的脑损伤，可能改善患者的生活质量。
维生素B12（钴胺素）是体内普遍存在的辅酶，主要参与 DNA 合成和同型半胱氨酸转化合成甲硫氨酸的过程。正常情况下，80％的维生素B12与转钴胺素（TCB） Ⅰ和Ⅲ结合并在血液中运输，20％被 TCB Ⅱ转运到组织和肝脏发挥作用，与 TCB Ⅱ结合的维生素B12具有生物学活性，是维生素 B12 临床检测的标志物。
体内维生素 B12 异常可能表现为维生素 B12 缺乏，也可能表现为功能性维生素 B12 缺乏，即高血清维生素 B12 伴有维生素 B12 功能缺陷，其临床后果与维生素B12 缺乏症相似。功能性维生素B12 缺乏可能继发于TCB Ⅰ和TCB Ⅲ水平升高导致的 TCB Ⅱ结合型维生素B12减少，也可能因肝脏受损导致维生素B12无法进入肝细胞和/或肝组织中的维生素B12 泄漏到血浆中。某些肿瘤常导致高血清维生素 B12，如肝细胞癌和继发性肝癌、乳腺癌、结肠癌、胃癌、胰腺癌、骨髓增生性疾病（ MPDs）。 诊断维生素 B12 功能缺陷的关键生物标志物是血清甲基丙二酸（methylmalonic acid）和同型半胱氨酸水平。过去认为维生素 B12 缺乏的特殊症状是巨幼细胞性贫血，目前普遍认为神经功能障碍可能是维生素B12 缺乏症的唯一临床症状。
Solomon LR研究发现，晚期肿瘤患者中，低血清维生素B12 占 17％，而高血清维生素B12 多达 30％， 其中 16％的患者血清维生素 B12 高达 1500 pg/ml 以 上，54% 的患者血清甲基丙二酸和/或同型半胱氨酸升高，提示终末期恶性肿瘤患者发生功能性维生素B12缺乏症更为常见。
从预后来看，在某些病例观察到肿瘤的大小， 尤其是肝脏肿瘤，与维生素 B12 升高程度相关，预示血清维生素 B12 水平可能是预后不良的肿瘤标志物。研究发现，高血清维生素 B12（>900 pg/ml）对姑息阶段肿瘤患者的死亡率具有很强的预测价值， 随着血清维生素 B12 水平的升高，生存时间缩短，而且该预测作用是独立的。Kelly L 等研究表明， 维生素 B12/C反应蛋白指数（vitamin B12/C-reactive protein index，BCI）可以帮助临床估计晚期恶性肿瘤患者的预后，BCI 升高（>40 000）预示患者的生存期较差，BCI 的预测作用得到了Tavares F 的进一步验证。
研究表明，对晚期恶性肿瘤患者进行维生素B12 治疗，可降低血清甲基丙二酸，并缓解患者的神经系统症状。有文献报道，终末期恶性肿瘤患者口服氰钴胺素 2.0 mg/d 或肌内注射 1.0 mg/周，使血清甲基丙二酸值降低，甚至恢复正常，同型半胱氨酸下降，神经系统症状得到改善，但肾功能不全者治疗后同型半胱氨酸反而升高。由于目前尚无诊断维生素B12 缺乏症的“金标准”，当患者临床表现与维生素B12 缺乏症相符时，有必要进行试验性治疗。需注意长期胃肠外给予维生素 B12 治疗可能导致抗TCB Ⅱ 自身抗体的产生，使TCB Ⅱ的清除率降低。
维生素 C（抗坏血酸）是存在于所有组织中的水溶性抗氧化剂和还原剂，其主要作用是将脯氨酸羟化为羟脯氨酸，还参与铁和铜的代谢以及维持氧化还原状态。人体内维生素 C 约为 1500 mg，当体内维生素 C 池<300 mg 并进食缺乏维生素 C 的饮食 4 周，会出现临床坏血病。
Mayland CR 等研究发现，肿瘤恶液质难治期患者维生素 C 缺乏症患病率较高，约 30% 的患者严重缺乏，42% 存在缺乏风险。血浆维生素 C 水平低的患者，其预后明显差于维生素 C 正常的患者。血浆维生素 C 含量低的患者生存期较短，这种关系比 生存期与 C 反应蛋白（C⁃reactive protein，CRP）或饮 食维生素 C 摄入量的关系更强。
Yeom CH 等发现，晚期恶性肿瘤患者 2 次静脉 注射 10g 维生素 C，间隔 3d，并在1周内每天口服4 g 维生素C，患者整体状况及生活质量得到改善，所有功能（体能、角色、情感、认知和社交）、某些症状（疲劳、 恶心/呕吐、疼痛、睡眠障碍和食欲不振）均得到改善。 Carr AC 等观察到，终末期恶性肿瘤患者静脉注射维生素C（30 g/疗程），用药7 d 后疲劳减轻37%，疼痛、恶心/呕吐和失眠完全缓解，食欲减退改善，患者整体生活质量得到提高。虽然该研究不能排除安慰剂效应， 但晚期肿瘤患者的姑息治疗中给予维生素C 还是可以考虑的。改善生活质量所需的最佳维生素 C 剂量，可能低于通常用于肿瘤治疗方案的药理剂量。数据回顾表明，口服维生素 C 和静脉注射维生素 C 的联合支持疗法是安全的，可以作为无法治愈的晚期恶性肿瘤患者支持治疗的方法。
维生素 D是一种激素，不仅在骨骼健康和钙稳态中发挥重要作用，还可调节免疫系统、神经系统和心血管系统功能。人体维生素D 的主要来源是在阳光紫外线（UV） B 光照射下由皮肤中 7⁃脱氢胆固醇内源性合成的维生素 D3，饮食可提供少量维生素D。维生素 D 在体内经过肝脏的第一次羟基化、肾脏的第二次羟基化，最终生成活性 1,25⁃羟基维生素D，活性维生素D与维生素D受体（VDR）结合，调控基因表达。25⁃羟基维生素 D 的半衰期约 3 周，在血液中较为稳定，可反映个体维生素D 状态。美国医学研究所（Institute of Medicine，IOM）提出血清 25⁃羟基维生素 D水平低于 50 nmol/L 为维生素D 不足，而美国内分泌学会建议低于 75 nmol/L 为不足，尽管对维生素 D不足的定义有争议，血清 25⁃羟基维生素 D水平非常低（<25 nmol/L）反映维生素 D缺乏症是一致的。
研究表明，恶液质或疲劳的晚期肿瘤患者血清维生素D水平低普遍存在。To 对澳大利亚临终关怀人群维生素 D缺乏症进行流行学调查，该研究将维生素 D缺乏定义为维生素 D含量低于 60 nmol/L，结果显示，平均维生素D水平为 47.5 nmol/L，维生素D 缺乏占 72%。Bjorkhem⁃Bergman L 等研究发现，姑息性肿瘤患者的 25⁃羟基维生素D水平普遍较低，中位数为 40 nmol/L (22~58 nmol/L)。有意思的是，低25⁃羟基维生素D水平与晚期肿瘤患者的疼痛和阿片类药物剂量增加存在显著相关。Helde⁃Frankling M 等研究发现，姑息性治疗的恶性肿瘤患者每天补充维生素D3 4000 IE（ =100 µg），持续1个月，36% 的患者减少了每日阿片类药物的剂量，未报道任何不良反应，包括高钙血症。维生素D在疼痛生理中的作用机制尚未阐明，维生素D 不足可能引起病理性神经传导，使疼痛加剧；维生素D不足还可能与2型糖尿病患者的周围神经病变和自主神经功能障碍有关；维生素D水平或许只是 UVB 暴露的标志物，通过 UVB 诱导内源性内啡肽以缓解疼痛。恶液质与循环维生素 D 水平之间缺乏直接联系，体外和体内证据表明维生素 D受体在成肌细胞分化中起作用，高维生素 D受体水平与肌细胞生成素表达降低有关，肿瘤患者血清维生素D 减少可能是抵消肿瘤诱导的肌肉维生素D受体表达增加的一种策略。因此，若要采用维生素 D治疗肿瘤恶液质引起的骨骼肌减少症，需认真评估。
5.维生素K
维生素 K是凝血所需的营养素，它是将谷氨酸（glutamic acid，Glu）残基翻译为肝凝血蛋白（包括凝血酶原和因子 Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ），γ⁃羧基谷氨酸（γ - carboxyglutamic acid，Gla）残基的必须辅助因子，维生素 K缺乏使依赖维生素 K 的凝血因子功能失常， 导致出血倾向。经典（临床）维生素K缺乏症引起出血，而亚临床维生素K缺乏多与骨骼、脉管系统和局部肝癌细胞中的作用有关。
研究发现，接受姑息治疗的晚期恶性肿瘤患者中，22% 的患者维生素 K1 低于参考范围的下限 （0.33 nmol/L）， 78% 的患者存在某种程度的功能性维生素K缺乏，表现为维生素 K 缺乏蛋白（pro⁃ tein⁃induced vitamin K absence，PIVKA） ⁃ Ⅱ升 高 [ 参 考范围上限 0.2 AU/ml（200 ng/ml）]，PIVKA⁃Ⅱ是维生素K亚临床缺陷的一种非常灵敏的测量指标。晚期肿瘤患者容易发生维生素 K缺乏，通常是亚临床缺乏，但很可能发展为临床相关的凝血国际标准化比值（INR）延长，可能导致晚期肿瘤患者出血风险增加。
适当补充维生素K可能减少晚期肿瘤患者出血的发生率。根据出血的严重程度，建议使用2.5~ 10.0 mg 的剂量，最佳的给药途径不太确定。Pereira J 等评估 了4种不同的维生素K给药途径以逆转过度抗凝：高剂量静脉注射（ 1~ 10 mg）、低剂量静脉注射（≤0.5 mg）、皮下注射（1~10 mg）和口服（2.5~5.0 mg），以上均达到抗凝效果，没有报道出血或血栓并发症。
6.铁
铁是细胞生长必需的微量元素，也是肿瘤和微生物持续生长所必需的营养素。证据表明，铁在抑制免疫系统功能及其可能引发或促进恶性肿瘤中发挥作用。虽然严重铁缺乏与感染易感性增加有关，但临界铁状态可能对肿瘤宿主有益。恶性肿瘤的铁代谢变化最接近于在感染和炎症期间观察到的变化，铁从血浆转移到储存部位（如肝脏），形成铁蛋白。研究发现，放射性标记铁从荷瘤患者血浆中消失的速度明显加快，该比率随着肿瘤播散而增加。铁过量会增加肿瘤的发生风险，已知铁是脂质过氧化的有效引发剂，铁可能通过细胞内的自由基机制激活致癌物，从而起到协同致癌的作用。
虽然贫血在晚期肿瘤患者中很常见，Robertson KA 等研究显示晚期肿瘤患者总体贫血患病率为 65%，但这其中缺铁性贫血仅为 9%，另外还有 41% 的患者仅存在提示性但不确定的缺铁证据。
晚期肿瘤患者铁的利用率降低，情况变得复杂，补充铁剂存在促进肿瘤生长的风险，因此，对于患有贫血的晚期肿瘤患者，不应随意开具或拒绝铁替代疗法（IRT），是否给予 IRT 治疗，除了红细胞指数外，还应充分评估患者的铁状态。在患者铁蛋白升高但其他参数表明其缺铁的情况下，可尝试进行 IRT 试验性治疗，每天服用 200 mg 铁后，在 3 周内血红蛋白至少升高2 g/dl 才应继续治疗。
7.锌
锌是人体必需的微量元素，是许多生物学功能的 重要金属酶配体。 动物模型系统证实锌是肿瘤生长的必需营养素。Bates J 等发现，在一组缺锌患者中， 血清转运蛋白水平降低，如白蛋白、前白蛋白和转铁蛋白。 锌缺乏可能通过抑制转运蛋白的合成，影响组织中微量营养素的利用，如维生素A 和铁。
Stefanini M观察到 1 例晚期喉转移性鳞状细胞癌患者和1例晚期非霍奇金淋巴瘤患者血清锌和尿锌水平非常低，在没有其他额外治疗的情况下， 患者口服锌后，使其出血得到迅速控制、出血时间正常化和血小板聚集，停用锌后，再次出血和实验 室检查结果异常，这些问题再次通过补充锌得到纠正。当晚期肿瘤患者凝血功能异常仅表现为出血时间延长时，应考虑患者可能存在锌缺乏。
综上，肿瘤难治性恶液质患者常常因维生素和微量元素摄入不足和/或储备减少、肿瘤引起的代谢异常等，发生维生素或微量元素代谢改变，由此引发各种疾病或症状，严重影响患者的生活质量和生存，见表1。因此，在肿瘤难治性恶液质的临床诊疗中，应重视维生素或微量元素的诊断和治疗，对有症状或怀疑某种维生素/微量元素缺乏的患者，应进行相关临床检测， 结合临床分析，给予适宜的治疗，见表 2。
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