日前，中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准了替雷利珠单抗用于治疗既往经治、局部晚期不可切除或转移性实体瘤伴高度微卫星不稳定型（MSI-H/dMMR）实体瘤患者。PD-1/PDL-1抑制剂在MSI-H/dMMR实体瘤治疗中的价值已得到临床研究证实并临床应用，开启了晚期实体瘤免疫治疗的新格局。重庆大学附属肿瘤医院妇科肿瘤中心周琦教授，深入解析替雷利珠单抗新适应证获批研究，展望妇科肿瘤精准治疗前景。
MSI-H/dMMR，开启实体瘤精准免疫治疗时代
人类错配修复基因（MMR基因）转录翻译后表达相应的错配修复蛋白，MMR蛋白表达缺失可造成细胞的修复功能缺陷，导致微卫星不稳定（MSI）的发生即错配修复(MMR) 相关基因胚系/体细胞突变以及MLH1基因甲基化的DNA MMR功能缺陷(dMMR) ，引起 DNA 复制错误的累积，无法保持基因组的稳定性，从而出现微卫星不稳定性（MSI），肿瘤发生风险增加，MSI-H/dMMR在多种实体瘤中免疫治疗疗效好。
MSI-H/dMMR作为免疫治疗时代预测药物疗效的重要生物标记物，为肿瘤免疫治疗、精准治疗开启新时代。MSI-H/dMMR广泛存在于实体肿瘤中，2017年一项研究，利用MSI调用软件MANTIS，分析了来自TCGA和TARGET项目中的11,139例肿瘤数据，跨越39种癌症类型，评估了与MSI相关的突变负荷，突变特征和体细胞变异。得出结论：在被评估的所有肿瘤类型中，MSI的总体发生率为3.8%, 其中子宫内膜癌（31.4%）、结直肠癌（19.72%）和胃癌(19.09%)是MSI发生率最高的癌症类型[1]。基于MSI-H/dMMR这一分子特征在肿瘤免疫治疗中的疗效预测价值，多项国内外指南推荐晚期实体瘤患者接受免疫治疗应检测MSI状态[2-4]，以获得肿瘤免疫治疗疗效预测的生物标志物依据。如图所示，实体肿瘤MSI发生频率存在较大差异。
图1. MSI-H/dMMR在实体肿瘤中的发生频率
替雷利珠单抗再创佳绩，泛瘤种MSI-H/dMMR人群全面获益
替雷利珠单抗，有别于其他PD-1抗体，该抗体结构改造后其抗体避免与FcγR结合，从而消除了抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP），避免了因T细胞数量减少而影响抗肿瘤疗效，有抗肿瘤活性更高和对PD-1更好的亲和力，使得替雷利珠单抗的疗效更为有效、持久。
替雷利珠单抗新适应症获批基于一项单臂、多中心、开放性的II期临床试验RATIONALE209（NCT03736889）的研究结果。此项研究评估了替雷利珠单抗单药在治疗既往经治、局部晚期不可切除或转移性MSI-H/dMMR实体瘤患者的有效性和安全性。此研究共计划入组80例中国实体瘤患者，患者每三周静脉注射一次替雷利珠单抗（200mg），直至疾病进展、出现不可接受的毒性或停药。试验的主要研究终点是基于独立审查委员会（IRC）评估结果确定的客观缓解率（ORR），次要终点包括基于研究者和IRC评估结果确定的至缓解时间（TTR）、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）和无进展生存期（PFS），以及总生存期（OS）、安全性和耐受性。
此项研究的研究结果在2021年ASCO年会上[5]以及在2022年SGO年会上进行数据的首次公布及子宫内膜癌队列的数据更新[6]。截至数据截止日期为2020年12月7日，中位随访时间为11.78个月。主要有效性分析集共纳入74例患者，包括46例（62.2%）结直肠癌（CRC）患者，其中13例子宫内膜癌患者，还有8例胃或胃食管结合部（G/GEJ）癌患者以及7例其他肿瘤类型患者。基于独立审查委员会（IRC）评估结果确定的客观缓解率（ORR）为45.9%，CRC患者的ORR为39.1%，其他肿瘤类型患者的ORR为57.1%。4例患者（5.4%）达到完全缓解（CR），包括2例（4.3%）CRC患者，其中1例为G/GEJC患者，另1例为子宫内膜癌患者。在达到缓解的34例患者（45.9%）中，中位至缓解时间（TTR）为10.5周，未出现疾病进展；12个月的缓解持续时间（DoR）无事件率为100%，中位DoR未达到。中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）未达到，12个月时的PFS率和OS率分别为59.3%和75.3%。研究结果显示，替雷利珠单抗在各肿瘤类型的有效性结果呈现出一致的趋势，证明了其在MSI-H泛瘤种治疗带来的生存获益。
图2.替雷利珠单抗单药治疗既往经治、局部晚期不可切除或转移性MSI-H/dMMR实体瘤靶病灶变化及有效性
在纳入所有80例患者的安全性分析集中，患者的总体耐受性良好，未发现新的安全性信号。安全性结果与所纳入患者的疾病预期表现和其他PD-1抗体的已知AE相一致，且与作用机制相关，常见的TEAE或TRAE通常可逆可控。
替雷利珠单抗为妇科肿瘤患者带来新治疗选择
现有研究表明，免疫治疗对妇科恶性肿瘤患者显示出一定的临床疗效，目前主要用于经常规治疗失败的晚期和复发性患者。NCCN指南和中国妇科常见恶性肿瘤诊治指南也将免疫检查点抑制剂推荐用于MSI-H/dMMR复发/转移的子宫内膜癌、宫颈癌和卵巢癌的系统治疗。在妇科肿瘤中，子宫内膜癌MSI-H/dMMR的占比最高，其中新诊断的子宫内膜癌发生率约为30%，复发性子宫内膜癌的发生率为13%～30%，其次为宫颈癌与卵巢癌[1, 7, 8]。免疫组化检测提示子宫内膜癌PD-1 /PD-L1表达阳性率高，其中，内膜样癌为40%～80% 、浆液性癌10%～68%、透明细胞癌23%～69% 左右 ，且POLE 超突变型与微卫星不稳定型子宫内膜癌的CD3 + /CD8 +的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）显著升高[9]。文献报道子宫颈癌患者的MSI-H/dMMR比率约为2.62%[1]，PD-L1阳性表达率较高，可达34.4%~96%，称之为免疫“热肿瘤”。大多数卵巢癌为浆液性上皮性卵巢癌，MSI-H/dMMR发生率为1.37%[1]，PD-L1阳性表达者占10%~30%[10]，目前卵巢癌对免疫治疗单药获益有限，主要以联合治疗为主。
既往研究中，免疫治疗单药在MSI-H/dMMR复发性子宫内膜癌中的ORR约为26.7%~48%，卵巢癌队列约33%。RATIONALE-209研究是首个公布中国MSI-H/dMMR妇科肿瘤免疫治疗数据的研究，并于2022年SGO年会上更新了妇瘤队列的数据。此项研究共纳入15例妇科肿瘤患者，其中13例子宫内膜癌，1例卵巢癌以及1例宫颈癌。15例妇科肿瘤的ORR达到53.3%（8/15）；子宫内膜癌队列ORR达46.2%，同时，20%的患者达到CR（3/15）；数据截至时，中位随访17.5个月，妇瘤队列的中位 PFS 和OS均尚未达到，研究证明替雷利珠单抗在子宫内膜癌、宫颈癌以及卵巢癌均显示出了良好的抗肿瘤活性，为患者带来了更好的生存获益。相较于在国外研究的受试者以西方人为主的PD-1进口药物，替雷利珠单抗的这一试验结果对国内妇瘤患者更具有参考性。
抗PD-1抗体靶向T细胞，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路发挥抗肿瘤作用，应避免与FcγR结合介导的免疫效应功能，后者可能抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP效应），杀伤T细胞。百泽安®（替雷利珠单抗注射液）是一款人源化 lgG4 抗程序性死亡受体 1（PD-1）单克隆抗体，也是目前唯一成功对Fc段进行特殊基因工程改造的PD-1单抗，设计目的是为最大限度地减少与巨噬细胞中的Fcγ受体结合从而避免抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP效应），避免了因T细胞消耗而影响抗肿瘤疗效。通过体外研究发现，经Fc段改造后的替雷利珠单抗可以有效地减少由ADCP效应介导的T细胞减少，从而发挥更优异的抗肿瘤活性[11]。同时，替雷利珠单抗具有独特的结合表位及更持久的亲和力[11]，可实现持续的抗肿瘤活性。在已获批的多个瘤种中，替雷利珠单抗展示了非常好的疗效和安全性，已陆续获得国内权威指南认可。此次替雷利珠单抗在泛瘤种MSI-H实体瘤患者优异的疗效数据，再次展示了这一具有独特结构的PD-1抗体优异的抗肿瘤效果，期待更多的临床研究设计与组合，让替雷利珠单抗为更多妇科恶性肿瘤患者带来更好的治疗获益。
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日前，中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准了替雷利珠单抗用于治疗既往经治、局部晚期不可切除或转移性实体瘤伴高度微卫星不稳定型（MSI-H/dMMR）实体瘤患者。PD-1/PDL-1抑制剂在MSI-H/dMMR实体瘤治疗中的价值已得到临床研究证实并临床应用，开启了晚期实体瘤免疫治疗的新格局。重庆大学附属肿瘤医院妇科肿瘤中心周琦教授，深入解析替雷利珠单抗新适应证获批研究，展望妇科肿瘤精准治疗前景。
MSI-H/dMMR，开启实体瘤精准免疫治疗时代
人类错配修复基因（MMR基因）转录翻译后表达相应的错配修复蛋白，MMR蛋白表达缺失可造成细胞的修复功能缺陷，导致微卫星不稳定（MSI）的发生即错配修复(MMR) 相关基因胚系/体细胞突变以及MLH1基因甲基化的DNA MMR功能缺陷(dMMR) ，引起 DNA 复制错误的累积，无法保持基因组的稳定性，从而出现微卫星不稳定性（MSI），肿瘤发生风险增加，MSI-H/dMMR在多种实体瘤中免疫治疗疗效好。
MSI-H/dMMR作为免疫治疗时代预测药物疗效的重要生物标记物，为肿瘤免疫治疗、精准治疗开启新时代。MSI-H/dMMR广泛存在于实体肿瘤中，2017年一项研究，利用MSI调用软件MANTIS，分析了来自TCGA和TARGET项目中的11,139例肿瘤数据，跨越39种癌症类型，评估了与MSI相关的突变负荷，突变特征和体细胞变异。得出结论：在被评估的所有肿瘤类型中，MSI的总体发生率为3.8%, 其中子宫内膜癌（31.4%）、结直肠癌（19.72%）和胃癌(19.09%)是MSI发生率最高的癌症类型[1]。基于MSI-H/dMMR这一分子特征在肿瘤免疫治疗中的疗效预测价值，多项国内外指南推荐晚期实体瘤患者接受免疫治疗应检测MSI状态[2-4]，以获得肿瘤免疫治疗疗效预测的生物标志物依据。如图所示，实体肿瘤MSI发生频率存在较大差异。
图1. MSI-H/dMMR在实体肿瘤中的发生频率
替雷利珠单抗再创佳绩，泛瘤种MSI-H/dMMR人群全面获益
替雷利珠单抗，有别于其他PD-1抗体，该抗体结构改造后其抗体避免与FcγR结合，从而消除了抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP），避免了因T细胞数量减少而影响抗肿瘤疗效，有抗肿瘤活性更高和对PD-1更好的亲和力，使得替雷利珠单抗的疗效更为有效、持久。
替雷利珠单抗新适应症获批基于一项单臂、多中心、开放性的II期临床试验RATIONALE209（NCT03736889）的研究结果。此项研究评估了替雷利珠单抗单药在治疗既往经治、局部晚期不可切除或转移性MSI-H/dMMR实体瘤患者的有效性和安全性。此研究共计划入组80例中国实体瘤患者，患者每三周静脉注射一次替雷利珠单抗（200mg），直至疾病进展、出现不可接受的毒性或停药。试验的主要研究终点是基于独立审查委员会（IRC）评估结果确定的客观缓解率（ORR），次要终点包括基于研究者和IRC评估结果确定的至缓解时间（TTR）、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）和无进展生存期（PFS），以及总生存期（OS）、安全性和耐受性。
此项研究的研究结果在2021年ASCO年会上[5]以及在2022年SGO年会上进行数据的首次公布及子宫内膜癌队列的数据更新[6]。截至数据截止日期为2020年12月7日，中位随访时间为11.78个月。主要有效性分析集共纳入74例患者，包括46例（62.2%）结直肠癌（CRC）患者，其中13例子宫内膜癌患者，还有8例胃或胃食管结合部（G/GEJ）癌患者以及7例其他肿瘤类型患者。基于独立审查委员会（IRC）评估结果确定的客观缓解率（ORR）为45.9%，CRC患者的ORR为39.1%，其他肿瘤类型患者的ORR为57.1%。4例患者（5.4%）达到完全缓解（CR），包括2例（4.3%）CRC患者，其中1例为G/GEJC患者，另1例为子宫内膜癌患者。在达到缓解的34例患者（45.9%）中，中位至缓解时间（TTR）为10.5周，未出现疾病进展；12个月的缓解持续时间（DoR）无事件率为100%，中位DoR未达到。中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）未达到，12个月时的PFS率和OS率分别为59.3%和75.3%。研究结果显示，替雷利珠单抗在各肿瘤类型的有效性结果呈现出一致的趋势，证明了其在MSI-H泛瘤种治疗带来的生存获益。
图2.替雷利珠单抗单药治疗既往经治、局部晚期不可切除或转移性MSI-H/dMMR实体瘤靶病灶变化及有效性
在纳入所有80例患者的安全性分析集中，患者的总体耐受性良好，未发现新的安全性信号。安全性结果与所纳入患者的疾病预期表现和其他PD-1抗体的已知AE相一致，且与作用机制相关，常见的TEAE或TRAE通常可逆可控。
替雷利珠单抗为妇科肿瘤患者带来新治疗选择
现有研究表明，免疫治疗对妇科恶性肿瘤患者显示出一定的临床疗效，目前主要用于经常规治疗失败的晚期和复发性患者。NCCN指南和中国妇科常见恶性肿瘤诊治指南也将免疫检查点抑制剂推荐用于MSI-H/dMMR复发/转移的子宫内膜癌、宫颈癌和卵巢癌的系统治疗。在妇科肿瘤中，子宫内膜癌MSI-H/dMMR的占比最高，其中新诊断的子宫内膜癌发生率约为30%，复发性子宫内膜癌的发生率为13%～30%，其次为宫颈癌与卵巢癌[1, 7, 8]。免疫组化检测提示子宫内膜癌PD-1 /PD-L1表达阳性率高，其中，内膜样癌为40%～80% 、浆液性癌10%～68%、透明细胞癌23%～69% 左右 ，且POLE 超突变型与微卫星不稳定型子宫内膜癌的CD3 + /CD8 +的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）显著升高[9]。文献报道子宫颈癌患者的MSI-H/dMMR比率约为2.62%[1]，PD-L1阳性表达率较高，可达34.4%~96%，称之为免疫“热肿瘤”。大多数卵巢癌为浆液性上皮性卵巢癌，MSI-H/dMMR发生率为1.37%[1]，PD-L1阳性表达者占10%~30%[10]，目前卵巢癌对免疫治疗单药获益有限，主要以联合治疗为主。
既往研究中，免疫治疗单药在MSI-H/dMMR复发性子宫内膜癌中的ORR约为26.7%~48%，卵巢癌队列约33%。RATIONALE-209研究是首个公布中国MSI-H/dMMR妇科肿瘤免疫治疗数据的研究，并于2022年SGO年会上更新了妇瘤队列的数据。此项研究共纳入15例妇科肿瘤患者，其中13例子宫内膜癌，1例卵巢癌以及1例宫颈癌。15例妇科肿瘤的ORR达到53.3%（8/15）；子宫内膜癌队列ORR达46.2%，同时，20%的患者达到CR（3/15）；数据截至时，中位随访17.5个月，妇瘤队列的中位 PFS 和OS均尚未达到，研究证明替雷利珠单抗在子宫内膜癌、宫颈癌以及卵巢癌均显示出了良好的抗肿瘤活性，为患者带来了更好的生存获益。相较于在国外研究的受试者以西方人为主的PD-1进口药物，替雷利珠单抗的这一试验结果对国内妇瘤患者更具有参考性。
抗PD-1抗体靶向T细胞，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路发挥抗肿瘤作用，应避免与FcγR结合介导的免疫效应功能，后者可能抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP效应），杀伤T细胞。百泽安®（替雷利珠单抗注射液）是一款人源化 lgG4 抗程序性死亡受体 1（PD-1）单克隆抗体，也是目前唯一成功对Fc段进行特殊基因工程改造的PD-1单抗，设计目的是为最大限度地减少与巨噬细胞中的Fcγ受体结合从而避免抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP效应），避免了因T细胞消耗而影响抗肿瘤疗效。通过体外研究发现，经Fc段改造后的替雷利珠单抗可以有效地减少由ADCP效应介导的T细胞减少，从而发挥更优异的抗肿瘤活性[11]。同时，替雷利珠单抗具有独特的结合表位及更持久的亲和力[11]，可实现持续的抗肿瘤活性。在已获批的多个瘤种中，替雷利珠单抗展示了非常好的疗效和安全性，已陆续获得国内权威指南认可。此次替雷利珠单抗在泛瘤种MSI-H实体瘤患者优异的疗效数据，再次展示了这一具有独特结构的PD-1抗体优异的抗肿瘤效果，期待更多的临床研究设计与组合，让替雷利珠单抗为更多妇科恶性肿瘤患者带来更好的治疗获益。
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